响石潭
医学硕士，不为良相则为良医，不为良医则为良相。
读书写作
临床研究中对照组的设定类型和原则
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一、对照组的类型 临床群体研究中已经出现了各种类型的对照组，种类繁多，各有特点。以下根据对照组的性质，分别介绍各种类型的对照组。 1. 阴性对照组与阳性对照组 为了证明研究者的工作假说，临床群体研究需要设计观察组。如研究某一基因多态性与呼吸睡眠暂停综合症的关系，可以将一组呼吸睡眠暂停综合症患者设计为观察组。同时，为了证明呼吸睡眠暂停综合症组基因多态性升高或降低与呼吸睡眠暂停综合症有关，需要设计一组未患呼吸睡眠暂停综合症的人作为对照组，未患呼吸睡眠暂停综合症的对照组属于阴性对照组。阴性对照组是临床群体研究中最常用的对照设计形式。在阴性对照组的设计中，应注意“阴性”仅指未患某病，不能增加过多的限制条件。在选择呼吸睡眠暂停综合症的对照组时，对照组除了不患呼吸睡眠暂停综合症外，是否还要排除肥胖？因为呼吸睡眠暂停综合症中许多患者肥胖。如果这样的研究设计最终得到观察组某基因多态性与对照组之间存在明显差别，可以解释为该基因多态性与呼吸睡眠暂停综合症有关联，但也可以解释为该基因多态性与肥胖有关联。因此，对照组设计中过多地设置限制条件，不但给研究工作的实施带来困难，而且降低了研究工作的质量，在今后的临床研究设计中应注意避免。 与阴性对照组相对的是阳性对照组。例如，观察教练员是否易患高脂血症，非教练员的同期一般人群可以作为阴性对照组，同时还可以选择一批同期的冠心病病人人作为阳性对照组。已知冠心病病人多患有高脂血症，用阳性对照组可以验证研究工作的质量，并说明教练员患高脂血症的危险性在两个对照组之间更接近于哪一个。因此，设立阳性对照组也是一种十分有用的设计方案。在临床药物疗效的观察中，受到医德的限制，通常采用现有常规治疗使用的药物作为对照，这种对照也是阳性对照。 安慰剂对照组是治疗性研究中的典型的阴性对照。 2. 内对照组与外对照组 在基因多态性与呼吸睡眠暂停综合症关系的研究设计中，对照的属性是阴性对照，同时也是外对照。外对照的含义是，对照来源于患者人群以外的一个类似的非患病人群，与观察组的距离比较远。 与外对照相对应的是内对照。 内对照是一种特殊的研究设计。当我们观察噪声与高血压关系时，为了避免“健康工人效应”可能造成的干扰，可以选择纺织厂同样工作在一线而接触低水平噪声的工人作为对照组，而不选择不接触噪声的后勤、机关人员作对照组。利用观察人群中天然形成的暴露水平高低而设计相应的内对照通常具有较好的可比性。在研究工作中，这种内对照组成员的动员和资料收集都相对容易一些。因此，内对照有时不失为一种比较“聪明”的设计。 3. 同期对照组与非同期对照组（历史性对照组） 自身对照在某些临床药物观察研究中使用，如交叉试验（cross-over trial）。在临床研究中，有人将某治疗前后病人的某些改变作为治疗疗效的评价指标，并认为这是自身对照，这种做法是不科学的。因为疾病都有自然史，随着时间的推移，疾病本身会发生变化。如感冒通常经过2周自愈，不能因为用了某药后感冒的临床表现减轻或消失就下结论说该药物治疗感冒有效。正确的做法是同时设立对照组，给感冒患者服用安慰剂，如果治疗组感冒症状消退的速度比对照组快，且有显著差异，才能下结论说这种治疗对感冒有效。 患病同胞对照和非患病同胞对照。 在配对的病例-对照研究中，当我们找到一个病人时，可以根据这个病人的某些特征找到相应的对照。如选择同性别、年龄相差小于2岁的人作为对照。当病例非常难得，样本量不可能很大时，可以同时找多个对照（最多可找4个对照），以提高统计检验的效率。某些研究有天然的对子，如双生子、患病同胞对等，特别适用于配对的病例-对照研究。 用配偶作为对照组。 病例-配偶对照是另一类新近发展起来的研究设计，其特点是将患者的配偶作为对照组。这种对照的优点是，对照的来源是唯一的，与病例来自于同一个人群，其生活环境和生活习惯与病例相似，动员其参与研究项目比较容易。用配偶做对照最大的缺点是性别相反，只能用于性别间差异不大疾病的研究设计，分析时还要特别注意性别的影响，必要时可以用多因素分析方法调整性别影响的效应。这种研究设计已经在疾病相关基因研究中使用。进一步改进病例-配偶对照研究的方法，是将配偶的兄弟或姐妹作为对照，这样可以使对照的性别与病例相同，解决性别相反的问题。但这种对照设计在实施时有一定难度，如果配偶没有兄弟或姐妹，就找不到适用于这种设计的对照。 二、对照组的设计原则 可比性原则。 来源于同一个总体。 同等对照原则。 对照组的种类和数量。 已知多数对照组设计方案都存在这样或那样的缺陷，从而出现了各种类型的对照组设计，如阴性对照组、阳性对照组、内对照组、外对照组、未患病阴性对照组、患病阴性对照组、安慰剂对照组、常规治疗对照组、未患病同胞对照、患病同胞对照、社会人群对照组……。不同的对照组各有特色，可以在不同情况下选用。研究者应该了解和掌握不同类型对照组的特点和设计原则，在研究设计工作中针对存在的问题，提出各种可能的对照组设计方案，供集体讨论。对照组的数量在研究设计中往往经过一个由少到多，再由多到少的过程。由少到多是一个初步探索的过程，通过提出各种可能的对照组设计方案试图提高研究工作的质量。在由多到少的过程中可以使用后退法，即删除一个对照组，评估研究设计方案能否回答事先提出的科学问题。如果删除后不影响研究的主要结果，可以删除；如果删除后主要研究结果受到明显的影响，应保留。设计对照组还有一个原则是越简单越好，即在不影响研究结果的前提下，对照组的数量应尽可能少，以便将有限的精力和资源用于说明科学问题的关键环节，取得最好的效果。 科学性与可行性的矛盾。 临床研究中对照组的设计经常遇到在科学性和可行性之间的两难选择。从科学性出发，要求对照组与病例组（试验组）之间有很好的可比性，要同等对待每一位研究对象。但在实际工作中，有时难以找到可比性很好的对照组，有时受研究条件、伦理等方面的限制而无法完全做到同等对待每一位研究对象。在这种情况下，对科学性的要求只能适可而止，更多地让位于可行性。因此，临床研究设计应该是在可以操作实施的条件下尽可能做到科学严谨。 识别和避免无效对照组。 |
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