响石潭

　　和西医相比，中医临床研究起步较晚，所以在试验设计上有一定的瑕疵是很难避免的。对照组选择是试验设计的重要一环，因为直接观察到临床效果往往是多种因素交织在一起的综合作用，只有通过合理的对照才能把干预措施的真实效果客观地识别出来。在临床试验中，比较常见的是安慰剂对照。但在很多情况下，对照组使用安慰剂并不合适。这么做可能存在着伦理上的缺陷。

　　去年，大型临床试验-血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究(CCSPS)的结果公布［1］（注：血脂康的成分为红曲，其中包含以洛伐他汀为主的多种天然他汀）。最终统计结果显示，与对照组相比，服用血脂康的患者非致死性心梗及致死性心梗的发生率、总死亡率都有明显降低，具有统计学差异。该试验是世界上首次采用中药进行的大规模随机、双盲、安慰剂对照研究，研究结果再次确认了血脂康的有效性，这是可喜可贺的。但是，在该研究开始的那一刻，它就面对着伦理上的质疑。

　　该研究开始于1996年11月，而此前国际著名的冠心病二级预防研究 4S、CARE两个研究已经证明使用他汀类药物对血脂异常的心梗患者进行调脂治疗，可以显著地减少心血管事件的发生。在这种情况下，研究者仍选择了2 441名已经有过心梗历史的高危患者作为对照组，给他们服用安慰剂。简单的说，明明知道有可以减少心血管事件风险的药物，可是不给高危患者服用，坚持让他们服用安慰剂。无论如何，这从伦理上是说不过去的。并且在该研究进行期间，又有很多血脂临床研究的结果公布，国际学术界对调脂的认识也更统一、更清晰：针对血脂异常患者，要强化降脂治疗。可是，研究者继续让他们服用安慰剂，直至2003年12月31日，试验结束。此外，该研究值得商榷的地方还有一些，在这里不再多说。

　　其它一些试验也有类似的问题。比如对于2型糖尿病患者，相关指南已经给出较为明确的治疗方案，可是有的研究仍然单独使用中药治疗2型糖尿病［2］。显然，这种做法欠妥。我们应该相信集体的智慧（循证医学）大于我们个人的智慧。在治疗中首先应该遵循科学依据，然后才是个人经验和病人的需求。以个人经验为主的治疗方案，某些时候可能和当前规范治疗方法严重不符。这种做法不但在伦理道德上是有缺陷的，而且在法制观念越来越强的今天，研究者和处方医生甚至有面临诉讼的风险。

　　如果试验单独使用中药治疗，有时可能会面临伦理上的问题，那么我们如何确认中药的疗效呢？比较合理的方法是随机分组后，治疗组采用常规标准用药外加中药，对照组采用常规标准用药，然后比较两组疗效。也许有人会质疑治疗组增加的疗效中可能包含安慰剂效应。但在很多情况下，这样做是合理的，理由如下：

　　1.安慰剂效应实际上是非常有限的！国内、国外对安慰剂的争论有很多，特别是谈起中药的疗效，更有许多人在安慰剂效应问题上纠缠，这是没有道理的。Asbjorn Hrobjartsson 和Peter C. Gotzsche 2001年在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于安慰剂效应的论文，这篇文章在分析了130个临床研究后，为安慰剂效应做出了权威的解释［3］：很少有证据表明安慰剂有强大的临床效果。安慰剂对二元数据没有明显影响，无论是客观还是主观的临床效果。安慰剂对连续数据的客观指标没有影响，对连续数据的主观指标有很小的影响。安慰剂对缓解疼痛有一定的作用。此后的一些研究也证实了安慰剂对疼痛、抑郁等的作用［4］，但是安慰剂和药物还是不同的。Martin 在《科学》杂志上撰文指出，有些精神病医生和临床心理学者对安慰剂很着迷，把安慰剂看成是洞察精神健康的源泉而不是问题。但实际上，一些化合物的疗效还是要比安慰剂强的［5］。

　　2.比较常规标准用药基础上外加中药与常规标准用药间疗效的区别，是基于临床真实情况的研究［6］。而临床治疗的真实情况就是部分疗效来源于安慰剂效应，但这又有何妨呢？患者关心的是治疗是否有效，效果如何，没有人关心到底药物起了多大作用，安慰剂起了多大作用。对于临床医生，同样没有必要过于关注到底安慰剂效应起了多大作用。

　　3.对样本量的需求相对较低［6］。在研究前，通常需要对样本量进行估计。样本量和疗效的平方成正比。假设疗效有一半产生于安慰剂效应，那么要达到同样的显著性水平（α值）和把握度（power值=1-β），用常规标准用药加安慰剂做对照组所需的样本量是常规标准用药但无安慰剂做对照组所需的样本量的四倍。所以，如果研究经费有限，更应该考虑不用安慰剂做对照。

　　4.基层工作者很难找到合适的安慰剂。对于西药来讲，找到没有生物活性的化学物质做安慰剂是比较容易的。但对于中药，这一点就不易做到，因为几乎所有的中药都有不同的生物活性，尽管有很多我们现在还不清楚。此外，西药安慰剂的性状较易模仿，但中药就不同了。对于工作在大城市的中医专家，在临床试验前他们可以请药厂帮忙，做一些性状相似的安慰剂。但是对于广大的基层医生，他们很难得到试验所需的适当安慰剂。

　　5.患者参与率可能会升高，失访率可能会降低，潜在地可能提高研究质量。通常的说，在试验开始前，要与研究对象签订《患者知情同意书》，让患者了解研究目的、研究过程、可能的收益和危害等。采用这种方法，首先可以保证所有参与的患者得到标准治疗。其次，试验用中药的往往已经有一定的实践基础，所以在一般情况下，外加中药的治疗只可能给患者带来额外的益处，而不会有什么风险。把这点同患者讲清楚，患者的参与热情会升高，失访率会降低。

　　西方的一些临床研究，有时对照组也是不用安慰剂的。比如2004发表的在英国官方全额资助下完成的、第一篇临床效果与经济分析同时进行的用针灸治疗慢性头痛的研究［6］。就总体而言，该研究的质量是较高的。这个研究采用的方法也是随机分成两组，治疗组正常用药加针灸，对照组正常用药，而没有采用伪针。所以说，不用安慰剂对照的研究在国际上也是常见的。当然，我并不反对中药进行安慰剂对照研究，毕竟这是确认药物疗效的经典方法。但我想强调的是，在很多时候不用安慰剂对照也可以达到同样的研究目的，并且这样做的实践性更强。

　　(感谢Hindrik Vondeling，Sille Christine Kloppenborg，Margrethe Brondbjerg Pedersen，Kasper Hjulmann。)